作者：醫新抗老科學研究中心 研發長 吳杰浩
免疫球G蛋白驅動炎性衰老機制
2024年11月4日，中國科學院動物研究所劉光慧研究組和曲靜研究組、北京基因組研究所（國家生物資訊中心）張維綺課題組以及華大生命科學研究院顧穎團隊聯合在《細胞》（Cell）上發表了題為Spatial Transcriptomic Landscape Unveils Immunoglobin-associated Senescence as a Hallmark of Aging的研究論文（圖一）。團隊首次構建了高精度的泛器官衰老空間導航圖（Gerontological Geography，GG），揭示了組織結構失序和細胞身份丟失是多器官衰老的普遍特徵，精確定位了多個器官中衰老的核心區域，並發現了免疫球G蛋白的積累是衰老的關鍵特徵和驅動因素。這項研究提供了衰老的高解析度空間描述，並表明了免疫球蛋白相關衰老在衰老過程中的關鍵作用（圖二）。
圖一：中科院揭示免疫球蛋白驅動炎性衰老機制（圖片來源：Cell. online 4 November 2024）
圖二：空間轉錄組-免疫球蛋白相關衰老表型（圖片來源：Cell. online 4 November 2024）
研究指出，免疫球蛋白G（IgG）在雄性和雌性小鼠的衰老組織中積累，在人體組織中也觀察到類似的現象，表明免疫球蛋白異常升高可能是衰老過程中進化上的特徵。此外，觀察到IgG可以誘導巨噬細胞和小膠質細胞進入促衰老狀態，從而加劇組織衰老，而有針對性地減少IgG可以減輕雄性小鼠各個組織的衰老。在人類和小鼠衰老過程中，IgG蛋白在多個組織器官中累積，表明IgG水準上升可作為新的衰老生物標誌物，同時免疫球蛋白相關的衰老可能是老年保護干預的目標（1）。
免疫球G蛋白的功能
免疫球蛋白G（IgG）是人血清和細胞外液中含量最高的一類免疫球蛋白，約占血清總免疫球蛋白的75%～80%，血清含量9.5～12.5mg/mL，是分子品質最小的一類免疫球蛋白，具有典型的免疫球蛋白單體結構，由脾臟、淋巴結、骨髓中的漿細胞（效應B細胞effector B cell）產生。IgG的主要功能是對抗微生物、直接中和毒素及誘導補體的固定。IgG是唯一可以穿過胎盤障壁並提供胎兒與新生兒被動性免疫保護之免疫球蛋白。在醫院測定IgG可用以評價體液性免疫，診斷Ig-G骨髓瘤、淋巴瘤、多發性硬化症、慢性肝炎、易受感染者等。
免疫球G蛋白與食物不耐症的關係
食物過敏和不耐症是兩種不同的免疫反應，它們通常涉及免疫球蛋白E（IgE）和免疫球蛋白G（IgG）。食物過敏通常是IgE介導的反應，這是人體免疫系統對特定食物蛋白質的過度反應，導致快速發生的過敏症狀，主要是由人體肥大細胞上的免疫球蛋白E（IgE）與過敏原結合後，促使肥大細胞釋放出誘發過敏物質所造成的，通常在接觸過敏原5～30分鐘內就會出現症狀，又稱急性過敏。而食物不耐症則通常與IgG相關，這是一種較為延遲的反應（又稱慢性食物過敏），可能在進食後數小時或數天才出現症狀。IgE反應通常與即時過敏有關，而IgG則涉及更長期的食物敏感性。IgG造成的慢性食物過敏指當IgG過敏免疫複合體，無法及時被人體排除而累積在各器官組織中，造成身體長期的負擔，形成慢性發炎，產生有害自由基並加速老化及癌症，同時與許多不明原因慢性反復發生的疾病息息相關。
食物過敏與老化
老年人的食物過敏不良反應涉及到臨床發病機轉，主是由免疫老化以及老齡特徵的細胞老化和組織改變所引起的（圖三）。老化的胃腸黏膜透過其消化特性受損和結構變化，以及免疫老化和年齡相關的微生物群失衡，造成免疫功能的改變（2）。據統計，最容易引起老年人過敏的食物是水果、蔬菜、堅果、魚類、貝類，造成老年人食物過敏的危險因數中，除了老化過程導致的腸道上皮細胞慢性損傷和發炎外，還有長期飲酒、慢性感染、多重疾病、多重用藥和藥物副作用等。
圖三：老年人食物過敏因數（圖片來源：Int J Mol Sci.（2019）Nov 8；20（22）：5580.）
近期，發表在世界過敏組織的官方出版物《World Allergy Organization Journal》最新的研究指出（圖四），老化後伴隨著一系列老化生理和病理變化，這些變化可能掩蓋食物過敏症狀。老年人常會遇到胃腸道症狀、消化問題、噁心、腹痛和吸收不良症候群等症狀，其實症狀發病機制的底層是食物過敏造成，同時疊加食物蛋白持續堆積、腸道通透性異常、腸胃道耐受機制失調問題（圖五）。而老化的過程中因為免疫老化產生發炎及免疫力低下、外來過敏原包括花粉及藥物過敏等，產生免疫交叉反應使免疫耐受力不佳、胃的分泌及消化能力變差或飲酒等、腸道黏膜破損及腸道菌失衡促進宿主炎症，從而導致粒線體功能障礙，進一步刺激發炎，同時菌相失衡後，會產生短鏈脂肪酸（SCFA）的腸道微生物群將不具有免疫調節特性，無法抑制發炎的產生，更不具耐受性的能力、微量營養素如維生素D、鋅、鐵缺乏，長期使用抗生素產生抗藥性，都將會加速食物過敏的形成，進一步造成強烈的過敏反應、營養不良、虛弱及肌少症（3）。因此，新的研究發現免疫球蛋白IgG與促老化有關，而造成食物不耐症的慢性食物過敏也跟老化有關，如果能進一步控制免疫老化、腸胃道功能、腸菌相平衡、減少食物過敏來的免疫球G蛋白，將有助於延緩老化。
圖四：世界過敏組織《World Allergy Organization Journal》最新的研究-老年的食物過敏機轉（圖片來源：.World Allergy Organization Journal（2024）17:100967）
圖五：老年人食物過敏相關因數與機轉（圖片來源：.World Allergy Organization Journal（2024）17:100967）
參考資料:
- Shuai Ma, Zhejun,.et al. Spatial transcriptomic landscape unveils immunoglobin-associated senescence as a hallmark of aging. Cell. online 4 November (2024)
- Massimo De Martinis, Maria Maddalena Sirufo, Angelo Viscido , Lia Ginaldi. Food Allergies and Ageing. Int J Mol Sci. (2019) Nov 8;20(22):5580.
- Azzolino et al. Food allergies in older people: An emerging health problem.World Allergy Organization Journal (2024) 17:100967
